自疫情发生以来，道德发展智库对全国抗疫情况及疫情过程中出现的问题和解决策略进行了多方面研究，产生了众多成果。3月11日，道德发展智库专家程国斌副教授在《中国网》发表《瑞德西韦实验，为什么这么难？》，以下为文章原文。
从2019年12月份新冠病毒（2019-n CoV）肺炎疫情爆发以来，中国的临床医疗和科研工作者一直在积极努力，希望尽快找到治疗这一疾病最有效的药物和方法。其中，国民关注度最高的临床实验之一，就是被称之为“人民的希望”的抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）实验。该实验从2月5日正式启动以来就一直广受关注，期间虽然发生了各类谣言广泛流传、无良药企蹭热点等负面事件，仍然未损害人民对它的希望。
根据新闻媒体的报道，设于武汉的瑞德西韦重症组实验的第一位受试者于2月6日正式入组。2月15日科技部信息称共有 168 例重症病人和 17 例轻症病人已经进入进行瑞德西韦实验。但到了2月24日，世界卫生组织的新闻发布会上却突然宣布了一个坏消息，世界卫生组织总干事高级顾问布鲁斯•艾尔沃德（Bruce Aylward）透露，瑞德西韦中国临床实验牵头人、中日友好医院的曹彬教授说其项目现在招募病人变难了。当地时间2月26日，吉利德科学公司在官网宣布，将在亚洲以及全球其他确诊病例较多的国家的医疗机构展开两项随机、开放、多中心三期临床研究，以评估瑞德西韦在治疗感染新型冠状病毒成人病例中的安全性和有效性，看起来好像进一步验证了有关瑞德西韦中国实验进展不顺利的的说法。在随后的一周多时间里，关于这一实验出现了很多争论。
3月4日和3月7日，实验组负责人中日友好医院的曹彬教授分别在中国国际电视台（CGTN）和公共号“呼吸界”接受了两次专访，通报了实验进展的一些情况。这两个专访回应了一部分社会上存在的疑问，也透露出了一些积极信息：第一，虽然遇到了一定的困难，但实验正在开展，尤其是大家最关注的在武汉开展的针对重症病人的实验入组病人已经达到了230例，“已经达到了中期分析所需要的样本量”；第二，根据目前在实验中观察到的情况，瑞德西韦在病毒学和临床上都表现出比克力芝更好的效果；第三，一个独立的数据管理委员会正在对实验数据进行持续性的跟踪评估，只要实验进展能够得出可靠的结论就会正式公布，而不一定非要等到原定的试验结束日期。但这些信息还远远不能解除民众的疑惑与顾虑，也没有直接回答在此之前已经出现的各种社会争论的焦点问题。
我认为，目前至少还有以下几个重要的问题需要说清楚：瑞德西韦实验目前的进展情况究竟如何？如果招募病人的确遇到了困难，又是什么原因造成的？这种困难的存在是必要的吗，能否以及应该采取何种方式来解决这一苦难？
首先我们可以看到，这一实验所招募到的病人的确远少于原先设定的数量，目前在轻症组共有64位患者，重症组共有233位。但曹彬教授指出，这一数量“已经达到了中期分析所需要的样本量”，只是因为实验观察和收集数据的时间标准尚未满足，所以目前还无法得出确定的结论。所以说这个实验的基本状况，应该描述为的确遇到了招募合适病人的难题，但实验仍然在必要的质量标准上有序开展着。
至于实验对象招募困难的原因，媒体认为主要是两个：第一，诸多没有太大希望的其他研究挤兑了试验资源；第二，实验设计过于苛刻。这两个原因是否都成立呢？
第一，是否发生了实验资源挤兑？
先来看看第一个原因。媒体最喜欢引用的数据就是在中国临床试验注册中心的数据库。截至3月5日零点有338项实验注册（3月10日上午共有378项）。媒体更在其中发现了诸如双黄连口服液、太极拳甚至豆浆疗法等实验设计，并认为正是这些没有希望和价值的实验挤兑了临床资源，导致瑞德西韦实验无法招募到足够的病人。我们认为，媒体所发现的这三百多项实验当中的确存在很多科学依据不足、设计不够严谨、临床价值存疑的情况，但这一情况并不是瑞德西韦实验招募困难的主要原因。
首先，中国临床试验注册中心仅仅是一个预注册网站，临床试验的正式开展还需要经过一系列的审核与批准程序，在其上注册的实验并不一定都会正式实施。国家关于有关此次疫情相关临床研究的开展已经出台了规范性的管理文件。2月24日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发了《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，其中规定：所有实验都需要报请各级卫生和科技管理部门复核，并上报国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组，并在其下设的药物研发专班组织专家组研讨并提出初步意见之后，再由国家卫生健康委科教司统一协调医疗机构承接临床研究任务。另外，开展相关药品临床研究的医院应当按照《医疗机构开展临床研究项目管理办法》的要求进行伦理审查、立项，按要求备案，并在国家卫健委科技司的医学研究登记备案信息系统注册登记。事实上，到3月2日已经有9项实验被撤销，其中六项是因为招募不到足够的实验者，三项为研究者主动撤销但没有说明原因，其中就包括被全网群嘲的“大豆水提物对新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 的临床治疗研究”。
即使假定目前可以查到的实验都能够开展，那么其中有多少会对瑞德西韦构成竞争关系呢？3月2日，我们对中国临床试验注册中心数据库进行了检索，共有315项相关实验注册。其中包括非干预性实验（包括临床观察、流行病学研究和诊断研究三类）110项，在剩下的205项干预性研究中，使用抗病毒药物治疗的实验一共只有65项，实验地点设在武汉的一共22项，按照研究计划统计这些在武汉开展的实验一共需要3208人。根据瑞德西韦实验设计的要求，只有这22项实验与其构成了严格的竞争关系。至于被外界一直当作浪费临床资源的典型，如太极拳、八段锦等实验，我看不出它们如何挤兑了瑞德西韦所需要的病人资源，也不认为如果病人参加了太极拳训练会对药物效果的评估产生什么影响。更何况，瑞德西韦实验是在2月6日正式入组，之后一周武汉每日新增确诊病例都接近两千人，所以即使存在一定量的竞争性实验，病人资源应该还是很丰富的。
我们认为，瑞德西韦实验病人招募困难的状况，的确在一定程度上是受到了其他临床实验的影响，但其原因并非一般媒体所说的那样——无价值的实验挤兑了病人资源，而是因为：第一，在抗击疫情的紧急情况下，没有足够多的研究人员和时间来对实验资源进行精细化的分类、筛选和管理；第二，实验自身的设计方案，导致能够符合要求的病人本身数量就较少。针对前一个问题，我们除了希望国家卫生和科研管理部门能够加大对临床实验的审核管理力度以外，在目前的情况下也没有很好的解决方法。而后一个问题，则是需要去特别做出解释的。
第二，实验设计是否真的过于苛刻？
在瑞德西韦中国实验的设计中，遭到最多诟病的就是实验参与者的入选标准问题，具体包括以下三条：（1）轻症组发病时间少于8天；重症组发病时间少于12天；（2）核酸检测阳性；（3）在筛查评估之前的30天内收到任何针对2019-nCoV的实验治疗药物（超说明书用药，同情用药或试验相关药物）。
有关第一条，在曹彬教授3月7日的访谈中做出了解释：在进行抗病毒治疗的时候，临床上存在着一种“抗病毒治疗应该尽早”的共识，所以想要验证抗病毒药物是否有效，应该尽可能早的对这些病人使用实验药物，给药时间过晚则无法充分说明这一药物对疾病的实际治疗效果，因为病人的好转可能是其他因素如自身免疫系统在发挥作用。但是，病人从发病到发展到重症有一个过程，如上海上海市新型冠状病毒病临床救治专家组3月1日的一篇文章指出，病情进展至重症的时间约为8.5 天，介入过早则研究对象就不符合标准。至于8天和12天这两个数字是怎么具体确定出来的，我们不妨相信科研人员的判断。
有关第二条，公众质疑这一点主要是因为核酸检测假阴性率过高，有可能漏掉一部分病人。但核酸检测阳性是为了保证药物作用对象的准确性，如果病人基数够大，这一条本来不会构成问题。至于在今后的研究中，是否需要改为其他更灵敏和准确的指标，例如抗体检测，我们应该相信研究组可以做出正确的判断。
第三条标准说的是：在参加试验之前30天没有接受任何针对新冠病毒的实验性药物治疗（超说明书用药，同情用药或试验相关药物）。这一条遭遇的质疑最多，值得多花一些时间来说明。
从2020年1月23日第二版国家新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案开始，就已经推荐克力芝（洛匹那韦/利托那韦）在临床使用了，在2月3日的第五版国家方案中，虽然指出“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”，但还是推荐了包括α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林等三种抗病毒药物。所以，等到实验组开始招募病人的时候，大多数发展到重症的病人应该多多少少都接受过某种抗病毒治疗，更不要说在疫情早期门诊医生大量给病人开出的各种其他抗病毒药物。注意，严格来说所有这些药物都是超说明书用药。在吉利德公司公布了它另外两项国际实验的设计方案之后，我们对中国实验设计方案的疑虑又加深了。因为在国际版实验设计中准入标准降低了很多，仅仅要求“在研究药物给药前24小时内，禁止与其他具有实际或可能直接作用的抗SARS-CoV-2抗病毒活性药物同时治疗”。（ClinicalTrails.gov）按照我的理解，如果中国版实验的准入标准被严格执行，几乎可以怀疑这个实验找不到任何合适的病人。但事实证明还是有足够数量的病人入组，这说明要么是研究者还有另外一套更加细致和准确的操作标准，要么是我对这一标准的理解是错误的。但大多数人和我一样，能够获得的资料仅仅是实验组在美国FDA的clinicaltrials.gov网站上公开的注册信息，所以我们这些外行产生错误理解是很正常的。我们希望实验组能够在遭遇社会争议的时候更积极一点，对社会公众多做一些解释，这不仅有利于消除社会顾虑，提高科研工作的社会信用，对招募病人也有可能带来一定的便利。
这就引出了第三个问题，为什么要在这个实验中设计如此严格的标准？
如果要去评价瑞德西韦中国实验设计方案的科学性和严谨性，入组筛选标准仅仅是一个方面。曹彬教授就花了很大篇幅来解释实验结果参数的设计原理，只不过这一点与前面社会争论没有直接联系，所以没有受到关注罢了。如果读者有时间，不妨把这个实验设计的几种重要的参数，如研究设计、纳入和排除标准、具体干预措施设计、分组方法、随机方法和盲法、测量指标等，与其他在中国临床实验注册中心注册的实验作一比较，就可以看出这一实验的科学严谨性是一个系统工程，其核心目标就是一个，尽最大可能的保证这个实验得出最可靠的结论。
曹彬教授访谈说明瑞德西韦中国版实验设计是比国际版实验更加严格，作为一个外行，我不敢随便评价这一实验设计的在科学性上的必要性。但因为曹彬教授指出瑞德西韦国际实验与他们课题组的克力芝实验的设计标准是相似的，所以在这里尝试着就两种药物及其实验设计的比较来谈谈自己的看法。
先看看克力芝。该药物进入临床实验之前的支持依据有：（1）有药理学证据说明其可能有效；（2）针对其他种类冠状病毒的体外细胞研究和动物模型研究证明其有效；（3）有针对其他种类冠状病毒疗效的较完善的临床实验。所以该药在正式进入针对新型冠状病毒的临床实验之前，有效性的证据比较充分，实验安全性的保障比较充足，针对冠状病毒的实验如何设计使用剂量和预防毒副作用等都有比较充分的参考依据。
而瑞德西韦目前的支撑依据是：（1）有药理学证据说明其可能有效；（2）针对冠状病毒（MERS病毒）的体外细胞研究和动物模型研究证明其有效；（3）缺乏药物动力学的人体实验的数据；（4）缺乏针对其他冠状病毒的临床研究；目前该要唯一一项临床Ⅱ期研究是针对Ebola病毒开展的其实验效果不佳，唯一对本次实验有效的信息，是那次实验证明了该药对人体的安全性和耐受性满足Ⅱ期临床试验终点评估要求。由于缺乏针对冠状病毒治疗的临床人体实验，针对新型冠病毒肺炎病人应该如何设计既安全又有效的用药方式和剂量，都只能借助不充分的资料来重新摸索。
这样比较下来就可以看出，瑞德西韦针对一种新病毒的有效证和人体实验中的安全性保障，都比克力芝要差很多。事实上，瑞德西韦对新冠病毒据有“神奇疗效”的唯一证据就是发生在美国的那一个案例，但大家都知道曾经被看作是“神药”的克力芝同样拥有一个类似的故事。至于2月24日世界卫生组织高级顾问布鲁斯•艾尔沃德的说法，现在看起来更像是在了解到一些实验进展情况之后做出的判断。即使是在未来实验结果真的证明瑞德西韦的疗效很好，我们也不能马后炮式的去埋怨当初研究者太过于谨慎了。因为在开始设计实验的时候，它的有效性和安全性的证据都是非常不充分的。而在同时，克力芝+干扰素疗法的效果已经获得了一定的临床证据和实验证据，更不要说按照当时瑞德西韦所拥有的证据水平，还有包括磷酸氯喹、阿比多尔、利巴韦林等多种同样可能有效而且更安全的选项。
所以，我们的基本结论是，瑞德西韦实验目前遭遇的困境更主要是研究的实验设计造成的。但造成困难的原因是目前抗击疫情的整体局面和瑞德西韦自身的特点决定的，这个问题在今天很难立即解决，也没有必要去强行解决。尤其是在有关实验设计的严谨性和科学性的追求，是在对长期目标和当前需求的紧迫性做出了权衡之后的结果。在当时的情况下，瑞德西韦在严格的科学证据层面，既不是可以用于扭转乾坤的神药，也不是当时唯一的希望，而且还具有更多的风险和不确定性，那么追求这种药物的紧迫性就不足以让研究者去选择一种更激进也更冒险的方案。因此，研究者选择了更加严谨和稳妥的试验方案，是在追求发现最准确的实验结果，为将来如果我们将这种药品投入临床使用提供最好的指导方案。
当然，面对新冠疫情这种特殊的情况下，如何实现科学研究的严谨性和救治病人的紧迫性之间的平衡，以及科研工作者如何应对社会质疑，仍然是值得讨论的问题。我们将在下一篇小文中，和读者就这些问题继续展开讨论。
